Cardiac-specific overexpression of thioredoxin 1 attenuates mitochondrial and myocardial dysfunction in septic mice
Manifestación
- Autores
- Identificador
- 857036
- Fecha de publicación
- 2016
- Forma obra
- Texto
- Lugar de producción
- The International Journal of Biochemistry & Cell Biology; Vol. 81, Parte B, 2016
- Idioma
- inglés
- Nota de edición
- Digitalización realizada por la Biblioteca Virtual del Banco de la República (Colombia)
- Materias
-
- Ciencias naturales y matemáticas; Ciencias naturales y matemáticas / Ciencias de la vida Biología; Tecnología; Tecnología / Ciencias médicas Medicina
- Notas
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- Colfuturo
- © Derechos reservados del autor
- Sepsis; Myocardial dysfunction; Thioredoxin; Mitochondrial dynamics; Mitohagy; Mitochondrial biogenesis; Sepsis; Disfunción miocárdica; Tiorredoxina; Dinámica mitocondrial; Mitofagia; Biogénesis mitocondrial
- Abstract:
Sepsis-induced myocardial dysfunction is associated with increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Current evidence suggests a protective role of thioredoxin-1 (Trx1) in the pathogenesis of cardiovascular diseases. However, it is unknown yet a putative role of Trx1 in sepsis-induced myocardial dysfunction, in which oxidative stress is an underlying cause.
Transgenic male mice with Trx1 cardiac-specific overexpression (Trx1-Tg) and its wild-type control (wt) were subjected to cecal ligation and puncture or sham surgery. After 6, 18, and 24 h, cardiac contractility, antioxidant enzymes, protein oxidation, and mitochondrial function were evaluated. Trx1 overexpression improved the average life expectancy (Trx1-Tg: 36, wt: 28 h; p=0.0204).
Sepsis induced a decrease in left ventricular developed pressure in both groups, while the contractile reserve, estimated as the response to ?-adrenergic stimulus, was higher in Trx1-Tg in relation to wt, after 6 h of the procedure. Trx1 overexpression attenuated complex I inhibition, protein carbonylation, and loss of membrane potential, and preserved MnSOD activity at 24 h.
Ultrastructural alterations in mitochondrial cristae were accompanied by reduced Optic atrophy 1 (OPA1) fusion protein, and activation of dynamin-related protein 1 (Drp1) (fission protein) in wt mice at 24 h, suggesting mitochondrial fusion/fission imbalance. PGC-1? gene expression showed a 2.5-fold increase in Trx1-Tg at 24 h, suggesting mitocondrial biogenesis induction. Autophagy, demonstrated by electron microscopy and increased LC3-II/LC3-I ratio, was observed earlier in Trx1-Tg. In conclusion, Trx1 overexpression extends antioxidant protection, attenuates mitochondrial damage, and activates mitochondrial turnover (biogenesis and mitophagy), preserves contractile reserve and prolongs survival during sepsis.
Resumen:
La disfunción miocárdica inducida por sepsis está asociada con estrés oxidativo y disfuncion mitocontrial. La evidencia actual sugiere un rol protector de thiorredoxina 1 en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, es desconocido su papel en la disfunción miocárdica inducida por sepsis, en el cual el estrés oxidativo es una causa subyacente. Ratones transgénicos machos con sobreexpresión específica en músculo cardiaco (Trx1-Tg) y su control (wt) fueron sujetos a ligadura punción cecal o técnica de laparotomía sin ligadura y punción (sham).
Después de 6, 18,y 24h, contractilidad cardiaca, enzimas antioxidantes, oxidación de proteínas, y función mitocondrial fueron evaluados. Sobre-expresión de Trx1 mejoró la esperanza de vida media (Trx1-Tg: 36, wt: 28 h; p = 0.0204). Sepsis indujo una reducción en la presión desarrollada del ventrículo izquierdo en ambos grupos, mientras la reserva contráctil, estimada como la respuesta al estímulo β-adrenérgico, fue superior en Trx1-Tg en relación a wt, posterior a 6 h del procedimiento.
La sobre-expresión de Trx1 atenuó la inhibición del complejo I, carbonilación de proteínas, y pérdida de potencial de membrana, y preservó la actividad de la superóxido dismutasa-Mn a las 24 h. Alteraciones ultra estructurales en las crestas mitocondriales fueron acompañadas por una reducción en OPA1 y activación de Drp1 en ratones wt a las 24 h, sugiriendo un imbalance fusión/fisión mitocondrial. La expresión de PGC-1-α incrementó 2.5 veces en Trx1-Tg a las 24 h, sugiriendo inducción de biogénesis mitocondrial. Autofagia, demostrada por microscopia electrónica e incremento en la razón LC3-II/LC3-I, fue observado más tempranamente en Trx1-Tg. En conclusión, la sobre-expresión de Trx1 extiende protección antioxidante, atenúa el daño mitocondrial y activa el recambio mitocondrial (mitofagia y biogénesis), preserva la reserva contráctil y prolonga la sobrevida durante la sepsis.
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